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Comparación de la capecitabina y 5-fluorouracilo en quimiorradioterapia para el cáncer de páncreas localmente avanzado Abstracto Fondo Aunque capecitabina tiene ventajas teóricas en la farmacocinética, como una mayor intratumoral y menor concentración sistémica, en relación con un bolo de 5-fluorouracilo (5-FU), los resultados de la quimiorradioterapia (CRT) con capecitabina o bolo 5-FU no se han comparado directamente en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado. Por lo tanto, retrospectivamente compararon los resultados, incluida la toxicidad, la respuesta tumoral y la supervivencia global, de capecitabina oral más radioterapia (RT) con un bolo de 5-FU más RT, en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado. métodos Entre agosto de 2006 y enero de 2012, 98 pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado recibieron CRT, con un 52 que recibe por vía oral capecitabina concurrente y 46 de recibir la inyección en bolo de 5-FU. El tumor primario y la respuesta global después de la TRC se evaluaron radiológicamente, y la toxicidad, la respuesta tumoral y la supervivencia global (OS) se compararon en los dos grupos. resultados parámetros clínicos basales de los dos grupos fueron similares. Las tasas de ≥ Grado 3 hematológica (0% vs. 8,7%, p = 0,045) y no hematológica (0% vs. 8,7%, p = 0,045) toxicidades fueron significativamente inferiores en el grupo de capecitabina que en el grupo 5-FU . El tumor primario (30,7% vs. 28,2%, p = 0,658) y en general (13,7% vs. 15,2%, p = 0,273) las tasas de respuesta y el tiempo de la mediana de SG (12,5 meses frente a 11,6 meses, p = 0.655) fueron similares en el dos grupos. conclusiones La capecitabina más RT pueden ser un régimen seguro y factible para los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado, con una eficacia similar y bajas tasas de toxicidad en comparación con un bolo de 5-FU más RT. Palabras clave El cáncer de páncreas Quimioradioterapia 5-fluorouracilo capecitabina Introducción La resección quirúrgica es el único tratamiento curativo para el cáncer de páncreas, pero sólo el 10-15% de los pacientes tienen enfermedad localizada y resecable el momento del diagnóstico. Aproximadamente el 50% de los pacientes con cáncer de páncreas se presentan con enfermedad metastásica a distancia y el 30% se presentan con enfermedad localizada y resecable. El Tumor Gastrointestinal grupo de estudio (GITSG) Ensayos [1 - 3] mostraron que quimiorradioterapia (CRT) con inyección en bolo de 5-fluorouracilo (5-FU) produjo un modesto beneficio en la supervivencia en comparación con la radioterapia (RT) o la quimioterapia sola. Desde entonces, además de CRT bolo de 5-FU ha sido considerada como una terapia estándar para pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado. A pesar de los recientes avances en el diagnóstico y la terapéutica, el pronóstico de los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado se ha mantenido pobre, debido a las altas tasas de progresión local y metástasis a distancia. De este modo, varios regímenes quimioterapéuticos, con diferentes dosis y horarios y con o sin RT, se han probado para mejorar la supervivencia [4 - 8]. La capecitabina, un profármaco oral de 5-FU, se absorbe por el tracto gastrointestinal y se metaboliza a 5-FU por una cascada de tres enzimas. La capecitabina es convertido por la carboxilesterasa en el hígado a 5'-desoxi-5-fluorocitidina (5'-DFCR), por citidina desaminasa en el tejido hepático y tumor de 5'-desoxi-5-fluorouridina (5'-DFUR), y por la timidina fosforilasa (TP) a 5-FU en el tejido tumoral. TP es más concentrado en el tejido tumoral que en el tejido normal, y está regulada positivamente por la radiación en el tejido tumoral, pero no en el tejido normal. Por lo tanto, la capecitabina oral puede resultar en una intratumoral mayor y menor concentración sistémica 5-FU de bolo de 5-FU [9. 10]. Este índice terapéutico mejorado, junto con la farmacocinética más favorable (similares a las de la infusión prolongada de 5-FU), y administración oral conveniente sin la necesidad de acceso venoso central y una bomba de infusión ambulatoria, Haz capecitabina especialmente atractivo para uso en combinación con RT . A nuestro entender, sin embargo, los resultados de la TRC con capecitabina o bolo de 5-FU no se han comparado directamente en los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado. Por lo tanto, de forma retrospectiva compararon los resultados, incluida la toxicidad, la respuesta tumoral y la supervivencia global, de capecitabina oral más RT con un bolo de 5-FU más RT, en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado. métodos Los pacientes Entre agosto de 2006 y enero de 2012, 52 pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado esencial sometidos a TRC con capecitabina en virtud de un protocolo de fase II. Los criterios de elegibilidad incluyen: (1) confirmó patológicamente carcinoma de páncreas; (2) enfermedad no resecable (etapa cT4) en la tomografía computarizada (TC) / tomografía por emisión de positrones (PET); (3) la enfermedad radiológicamente evaluables; (4) la edad ≥ 18 años; (5) estado funcional de 0 a 1 en el marcador del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); (6) (recuento de leucocitos ≥ 2.000 / mm 3. hemoglobina ≥ 7,5 g / dl, recuento de plaquetas ≥ 100.000 / mm3) adecuada de la médula ósea, el hígado (bilirrubina total ≤ 3,0 mg / dl) y renal (creatinina sérica ≤ función de 1.5 mg / dL); y (7) la ingesta oral (incluyendo la alimentación J-tubo) de ≥ 1.500 calorías / día. Los pacientes con niveles elevados de bilirrubina debido a la obstrucción eran stent y su bilirrubina disminuyeron a ≤ 3,0 mg / dl, y los pacientes con obstrucción biliar o gastroduodenal se sometieron a drenaje antes del ingreso al estudio. Los criterios de exclusión fueron: (1) la evidencia radiográfica de metástasis en los principales vísceras o la diseminación peritoneal en la TC y / o PET; (2) historia previa de retención próximo al campo de lo previsto; (3) el embarazo o la lactancia; y (4) historia previa de incontrolados otros tumores malignos dentro de 2 años. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de la inscripción de estudio y este ensayo se registró en clinicaltrials. gov (NCT00658840). Durante el mismo periodo de estudio, 46 pacientes que se negaron a participar en este protocolo recibieron CRT más 5-FU, el régimen de la práctica clínica habitual en nuestra institución para pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado. Este estudio se llevó a cabo de acuerdo con las directrices de las juntas de revisión institucional del Centro Nacional del Cáncer. Antes de la CRT, los pacientes recibieron exámenes físicos y se sometieron a análisis de sangre, incluyendo conteo sanguíneo completo, pruebas de función hepática, y las concentraciones séricas de CA 19-9; radiografía de tórax y la TC dinámica y / o PET del abdomen y la pelvis. Todos los tumores fueron efectuados usando el Comité Conjunto sobre el Cáncer (AJCC), 6ª edición, y se clasificaron como fase cT4 (enfermedad no resecable), basado en la tomografía computarizada, con la extensión del tumor para el tronco celíaco o la arteria mesentérica superior o la oclusión de la confluencia venosa mesentérica portal superior. Los tumores primarios fueron medidos de forma bidimensional, con el compromiso de los ganglios linfáticos se define por la presencia de un ganglio linfático ≥ 1 cm en el eje corto, con un borde espiculada o indistinta, o con un patrón heterogéneo moteada en la TC con o sin PET (n = 87) [11]. La Tabla 1 muestra las características basales de los pacientes. † prueba exacta de Fisher, de dos colas. ‡ t-test, dos colas. Tratamiento Radioterapia Antes de la RT, todos los pacientes fueron sometidos a la simulación computarizada, con sus objetivos definidos de acuerdo con la Comisión Internacional de Unidades y Medidas Radiológicas de informe 50. El volumen bruto del tumor (GTV) abarcó el tumor macroscópico, como se define por contraste TC o PET. El volumen blanco clínico (CTV), incluido el GTV y los volúmenes de los ganglios linfáticos regionales, incluida la porta hepática, pericholedochal, celiaca, y los nodos pancreaticoduodenales. El volumen blanco de planificación inicial y arranque (PTV) incluido la CTV y GTV más un margen de 5-10 mm. Todos los pacientes fueron sometidos a la planificación del tratamiento tridimensional, tal que la PTV estaría comprendida por el un volumen de isodosis 90% de la dosis prescrita. Una dosis inicial de 45 Gy en 25 fracciones fue entregado al tumor primario y los ganglios linfáticos regionales, seguido por un impulso de 10,8 Gy en 6 fracciones al tumor bruto, 5 días a la semana. Todos los pacientes recibieron una dosis de radiación total de 55,8 Gy en 31 fracciones. Quimioterapia La capecitabina o 5-FU fue entregada simultáneamente con RT. El grupo de capecitabina recibió una dosis oral de 800 mg / m 2 dos veces al día durante la duración de la RT con los viajes de fin de semana. El grupo 5-FU recibió dos ciclos de inyección de bolo intravenosa de 5-FU (400 mg / m 2 / d) durante 3 días en la primera y quinta semana de RT. El tratamiento después de la CRT y la evaluación Tras la finalización de la CRT, los pacientes fueron evaluados clínicamente y se les realizó TC de abdomen, radiografía de tórax, y CA 19-9 mediciones de suero para determinar la respuesta del tumor y la posibilidad de resección. Los pacientes con enfermedad resecable después de la TRC se consideró para la resección quirúrgica, mientras que los pacientes que aún tenían enfermedad no resecable fueron considerados para quimioterapia basada en gemcitabina (1000 mg / m2 en 30 minutos vía intravenosa una vez por semana durante 3 de cada 4 semanas). Los pacientes que se negó a recibir la quimioterapia o tenían un estado de actividad recibieron atención de apoyo. Las muestras de suero para la medición de CA 199 se obtuvieron de todos los pacientes dentro de 2 semanas del inicio de la CRT (nivel antes del tratamiento) y 1 mes después de la TRC (nivel post-tratamiento). El porcentaje de disminución de la concentración de CA 19-9 se calculó como: CA 199 por ciento de disminución (%) = [(pretratamiento CA 19-9 - postratamiento CA 19-9) / pretratamiento CA 19-9] × 100. respuestas tumorales se determinaron mediante la comparación de las tomografías computarizadas tomadas antes y 1 mes después de la CRT utilizando los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos directrices [12]. Una respuesta completa (CR) se definió como la desaparición del tumor primario. Una respuesta parcial (PR) se definió como la reducción ≥30% en el diámetro más largo del tumor primario. Enfermedad progresiva (PD) se definió como un aumento ≥20% en el diámetro más largo del tumor primario o la aparición de una o más lesiones nuevas. enfermedad estable (SD) se definió como una respuesta que no califica como un PR o una PD. tasas de respuesta objetiva se calcularon como la tasa de CR + PR. Los pacientes con CR o PR fueron considerados "respondedores", y las personas con SD o DP se consideraron "no respondedores". La toxicidad se registran de acuerdo con los Criterios de Terminología Nacional Cancer Institute Común para Eventos Adversos, versión 3.0. Debido a las dificultades en la puntuación con precisión los grados más bajos de toxicidad aguda en pacientes con cáncer de páncreas, sólo el grado 3 o superior toxicidades agudas se comparan. Seguimiento y análisis estadístico Después de la finalización del tratamiento, los pacientes recibieron exámenes de seguimiento cada 2-4 semanas durante los primeros 3 meses, y luego cada 3 meses. Para la mayoría de los pacientes, las evaluaciones de seguimiento en cada visita incluye un examen físico, hemograma completo, pruebas de función hepática, suero medición de CA 19-9, radiografía de tórax, tomografía computarizada y dinámica del abdomen y la pelvis. La recurrencia se ha demostrado mediante biopsia o citología, y / o por los hallazgos radiológicos que indicaban un aumento en el tamaño del tumor. Un suero pretratamiento CA 19-9 de 400 U / ml, el punto de corte significativo en nuestros informes anteriores [13. 14], o una disminución del 40% en el CA 19-9, cercano al valor medio para cada grupo, fue elegido como un punto de corte para la comparación de las tasas de supervivencia de los pacientes. Parámetros de la capecitabina y grupos de 5-FU se compararon mediante pruebas de chi-cuadrado, prueba exacta de Fisher, y pruebas t, según sea el caso. La supervivencia global (OS) se define como el intervalo desde el comienzo de la CRT a la fecha de la muerte o el último seguimiento y su probabilidad se calcula por el método de Kaplan-Meier. Los análisis univariados y multivariados se realizaron mediante el test de rangos logarítmicos y el modelo de riesgo proporcional de Cox, respectivamente, para evaluar los factores pronósticos asociados con el sistema operativo. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras y se realizaron utilizando el software STATA (versión 9.0;. Stata Corp. College Station, TX). Valores de p inferior a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. resultados características de los pacientes Los parámetros clínicos de la capecitabina y 5-FU grupos fueron similares (Tabla 2). La mediana del tiempo de seguimiento para todos los pacientes fue de 12,3 meses (rango, 2.3-65.8 meses) y fue similar en la capecitabina y 5-FU grupos [12,6 meses (rango, 2.3-39.2 meses) frente a 11,2 meses (rango, 4,6 -65.8 meses), p = 0,837]. Comparación de las toxicidades * entre la capecitabina y grupos (5-FU) 5-fluorouracilo Algunos pacientes experimentaron más de una toxicidad. * Criterios Instituto Nacional del Cáncer de Terminología Común para Eventos Adversos, versión 3.0. † prueba exacta de Fisher, de dos colas. Toxicidad El tratamiento fue bien tolerado en ambos grupos y no hubo muertes relacionadas con el tratamiento. Los detalles de la distribución de las toxicidades entre la capecitabina y grupos 5-FU se resumen en la Tabla 2. Ninguno de los pacientes en el grupo de capecitabina desarrollaron Grado ≥ 3 toxicidades, mientras que 4 pacientes cada uno (8,7%) en el grupo de 5-FU desarrollaron grado ≥3 hematológicos y toxicidades no hematológicas (p = 0,045 cada uno). La respuesta tumoral y la supervivencia global En general, y las respuestas tumorales primarias fueron evaluados un mes después de la CRT por técnicas de imagen, excepto en un paciente que no tenía las imágenes radiológicas disponibles después de la TRC. Ningún paciente de ningún grupo alcanzó una RC en el tumor primario o de respuesta global. la respuesta del tumor primario fue de la siguiente manera: PR en 29 pacientes (29,9%), SD en 67 (69,1%), y PD en 1 (1,0%). la respuesta tumoral general fue el siguiente: PR en 14 pacientes (14,4%), SD en 25 (25,8%), y PD en 58 (59,8%). De los 58 pacientes con respuesta tumoral general de la EP, 57 (83,6%) tenían metástasis a distancia, independientemente de la respuesta del tumor primario (es decir, 15 tuvieron respuestas tumorales primarias de PR y 42 de SD); un paciente (1%) mostró la progresión del tumor primario sin metástasis a distancia. En general, y las respuestas tumorales y el porcentaje de disminución de la CA 19-9 primaria concentraciones en la capecitabina y grupos de 5-FU se resumen en la Tabla 3. Ninguna de estas diferencias entre los grupos fue estadísticamente significativa (p la mediana del número de ciclos de quimioterapia fue de 3 (rango, 1-17). los restantes 51 pacientes (52%) no recibieron quimioterapia de mantenimiento debido a la negativa del paciente o un estado de actividad. la distribución de los pacientes que reciben quimioterapia de mantenimiento fueron similares en los grupos de capecitabina y 5-FU [26/52 (50 %) vs. 21/46 (45,7%), p = 0,667]. * respuestas tumorales en los grupos de capecitabina y 5-fluorouracilo (5-FU) * Evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1. † No hay imagen radiológica disponible para un paciente. La prueba exacta de Fisher ‡, de dos colas. § t-test, dos colas. En el momento del análisis, 96 pacientes (92,9%) habían muerto y 2 (7,1%) se mantuvo con vida. El tiempo medio de la SG para todos los pacientes fue de 12,1 meses [95% intervalo de confianza (IC), 9.8-13.4 meses] y el tiempo promedio de utilizar la capecitabina y 5-FU grupos fueron de 12,5 meses (IC del 95%, 10.7-13.7 meses) y 11,6 meses (IC del 95%, 8.5-13.8 meses), respectivamente (p = 0,655) (Figura 1). La Tabla 4 resume los resultados del análisis univariado de los factores pronósticos asociados con el sistema operativo. La quimioterapia de mantenimiento (n vs Sí) se asoció significativamente con OS (10,6 meses frente a 14,4 meses, p 0,05) (Tabla 5). curvas de supervivencia global de la capecitabina y grupos de 5-FU. * Prueba de log-rank. El análisis univariante de los factores que influyen en la supervivencia global Abreviaturas: intervalo de confianza del CI, otras abreviaturas son como en la Tabla 1. * El análisis multivariado mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Discusión Se encontró que las tasas de Grado ≥3 hematológica (0% vs. 8,7%, p = 0,045) y no hematológica (0% vs. 8,7%, p = 0,045) toxicidades fueron significativamente menores en el grupo de capecitabina que en el 5 - FU grupo. las tasas de toxicidad más bajos pueden haber sido debido a las ventajas farmacodinámicas de capecitabina por vía oral en relación con un bolo de 5-FU [15]. La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina-tumor selectiva que se convierte en activo 5-FU por TP, una enzima de mayor abundancia en el tumor que en el tejido normal que se regula positivamente por la radiación en el tumor pero no en el tejido normal [9. 10]. Por lo tanto, en teoría, capecitabina podría mostrar menores tasas de toxicidad que un bolo de 5-FU. Un estudio anterior encontró que la tasa de grado ≥3 toxicidad hematológica fue menor en los pacientes que recibieron capecitabina de 5-FU durante CRT preoperatoria para el cáncer rectal localmente avanzado (1,5% vs. 7,8%, p = 0,04), similar a nuestros resultados, pero que las tasas de Grado ≥3 diarrea (8,6% vs. 2,1%, p = 0,006) y el síndrome mano-pie (2% vs. 0%, p = 0,061) fueron mayores en el grupo de capecitabina [16]. Sin embargo, un estudio de fase II de la quimioterapia de inducción con gemcitabina y cisplatino seguido de CRT con capecitabina en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado mostró que las tasas de Grado ≥3 diarrea (5,4%) y el síndrome mano-pie (0%) fueron bajas durante CRT [17], similar a nuestros hallazgos. Estos hallazgos implican que las tasas más bajas de la toxicidad no hematológica de grado ≥3 en el capecitabina que en el grupo 5-FU en nuestro estudio tal vez debido a las diferencias genéticas en cuanto a tolerancia o susceptibilidad a la capecitabina entre los caucásicos y los asiáticos, como la tasa de conversión de tegafur a fluorouracilo es diferente entre los caucásicos y los asiáticos debido a las diferencias polimórficas en el gen CYP2A6 [18. 19]. Sin embargo, debido a la relativamente pequeño número de pacientes en el grupo de capecitabina (n = 52), que puede ser insuficiente para determinar las tasas de toxicidad real en general a fondo y baja incidencia de efectos tóxicos en el estudio occidental tratados con CRT con capecitabina [20], más deben necesitan estudios a mayor escala completa y. la infusión prolongada de 5-FU y capecitabina, que prolonga la exposición de las células tumorales no cíclicas de 5-FU, puede aumentar la citotoxicidad en relación con un bolo de 5-FU. la infusión prolongada de 5-FU o capecitabina durante CRT adyuvante se ha demostrado que mejora la supervivencia libre de recaída (RFS) y la SG, en comparación con un bolo de 5-FU, en pacientes con cáncer de recto [16. 21]. Por el contrario, el estudio Intergroup 0144, que comparó diferentes 5-FU basa regímenes de quimioterapia en el cáncer de recto, encontró que prolonga e infusión en bolo de 5-FU produjo RFS similar y OS, y nuestro informe anterior [22] mostró que la capecitabina y el bolo de 5 - FU dio lugar a respuestas tumorales radiológicos y patológicos similares en los pacientes que recibieron CRT preoperatoria para el cáncer rectal. Sin embargo, hasta la fecha, se ha quedado claro si los regímenes quimioterapéuticos, entre una infusión prolongada de 5-FU, inyección capecitabina, o bolo de 5-FU, pueden dar lugar a resultados superiores en pacientes con cáncer de páncreas. Encontramos que la capecitabina, que imita la infusión prolongada de 5-FU, y un bolo de 5-FU arrojaron como resultado respuestas tumorales similares y la supervivencia global en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado. En un ensayo aleatorizado se encontró que, en comparación TO5-FU, gemcitabina dado mejores resultados, incluyendo el alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad y el sistema operativo más largo, en pacientes con cáncer avanzado, sintomática de páncreas [23], y por lo tanto diferentes dosis y horarios de quimioterapia basada en gemcitabina, con o sin RT, se han tratado de mejorar la supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado [4 - 6. 8]. Estos estudios, sin embargo, mostraron que la quimioterapia basada en gemcitabina, con o sin oxaliplatino, paclitaxel, docetaxel, y los inhibidores de la tirosina quinasa, como resultado altas tasas de toxicidades graves, sin beneficios de supervivencia, en comparación con 5-FU. Por lo tanto, 5-FU continúa para ser utilizado como un agente quimioterapéutico concurrente durante [5] CRT. Para evaluar la eficacia y seguridad de capecitabina, se compararon los resultados, incluida la toxicidad, la respuesta tumoral y la supervivencia global, de la RT más capecitabina o 5-FU en bolo, en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado. Este estudio fue retrospectivo y por lo tanto tenía ciertas limitaciones inherentes. En primer lugar, se incluyó un número relativamente pequeño de pacientes en el capecitabina (n = 52) y 5-FU (n = 46) grupos, que pueden haber sido insuficientes para comparar los resultados a fondo. En segundo lugar, este fue un estudio comparativo retrospectivo de los dos grupos con diferentes regímenes de quimioterapia, no es un ensayo aleatorio. Por lo tanto, aún más grande a escala y se requieren estudios integrales para comparar con precisión los resultados de estos dos regímenes de quimioterapia en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado. Sin embargo, en el presente estudio, las características de los pacientes de los dos grupos no difirieron significativamente, y cada régimen de quimioterapia se decidió de acuerdo con las preferencias del paciente. Conclusión En conclusión, se compararon los resultados de la CRT con capecitabina o bolo de 5-FU en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado. Hemos encontrado que la TRC con capecitabina tenían tasas de baja toxicidad, pero dado respuestas tumorales similares y la supervivencia global en comparación con las CRT con un bolo de 5-FU. Estos hallazgos sugieren que la capecitabina puede ser un régimen de quimioterapia seguro y factible en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado tratados con CRT. notas Yeon-Joo Kim, Woo Jin Lee, Sang Myung Woo ha contribuido igualmente a esta labor. declaraciones Conflicto de intereses Ninguno de los autores tiene conflictos de intereses potenciales. Contribuciones de los autores THK, SMW, WJL y YJK son responsables del diseño del estudio. THK, WJL, SMW, YJK, TSK, SSH, BHK, SHM, SSK, YHK, SJP, DYK y GTM recogidos los datos clínicos y redactó el manuscrito. THK, SMW, WJL, JK, DYK y YJK revisó el manuscrito. YJK, WJL y SMY recogieron los datos y análisis patológicos THK, DYK, WJL y SMW eran responsables del tratamiento y la evaluación de los pacientes. SJP, SHM, SSK, DYK, GTM y THK realizaron la supervisión del análisis de los datos y la revisión del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final. Las afiliaciones de los autores Centro para el cáncer de hígado, del Instituto de Investigación y el Hospital, Centro Nacional del Cáncer referencias Un ensayo comparativo multi-institucional de la radioterapia sola y en combinación con 5-fluorouracilo para el carcinoma de páncreas localmente no resecable. El Gastrointestinal Tumor Study Group Ann Surg 1979, 189: 205-208. 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